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培育转基因猴与自闭症疗法分析

 论文栏目:转基因论文     更新时间:2018/11/5 15:37:44   

冯国平是中国1977年恢复高考的第一届大学生。那时,570万人在超过10年的等待后参加了高考。冯国平是自己所在的高中里唯一一个考上大学的人。他被分配到了医学院。和同时代大多数有科学抱负的人一样,他很快下定决心到美国继续深造。他说:“中国那时确实落后了30至50年,无法进行前沿研究。”所以他于1989年去了纽约州的布法罗(水牛城)。后来,他在纽约州立大学布法罗分校拿到了遗传学博士学位。冯国平身材瘦小,性格温和,脸上常带着微笑,透着机敏。他目前在麻省理工学院担任神经科学的讲席教授(获此头衔的学者都是在各自领域特别杰出且成就非凡的教授),致力于研究与脑神经功能障碍相关的基因。他的实验室有45位工作人员,隶属于麦戈文脑科学研究院(该研究院成立于2000年),获得了3.5亿美元的资金承诺,这是该大学有史以来获得的最大一笔经费。简而言之,冯国平的实验室不存在资金不足的问题。然而,现在冯国平每年都要回中国几次,因为在中国他可以从事尚无法在美国进行的研究。2018年1月,我在深圳遇到了他。在过去的30年里,他一直在海外居住,而深圳则经历了从一个小渔村到一座大都市的华丽转变。他从波士顿出发,搭乘夜间航班,直奔中国科学院深圳先进技术研究院(SIAT),他与那里的几位研究人员有合作项目。在研究所总部的前面矗立着一个巨大的金属雕塑——一块计算机主板,旁边是一个DNA双螺旋结构——20世纪的技术代表与21世纪技术代表的完美结合。冯国平在SIAT组织了一个研讨会,他并不是唯一一个从美国赶来参加会议的科学家。他邀请了几位同事在研讨会上发言,包括麻省理工学院致力于树鼩(一种原产于中国南方、与灵长类动物有密切亲缘关系的小型哺乳动物)研究的神经科学家,以及在匹兹堡大学和纽约州立大学上州医科大学(美国纽约一所历史非常悠久的公立大学)分校研究“成瘾”的华裔神经科学家。他们和冯国平一样,都是在20世纪八九十年代离开了中国,当时他们都很年轻,想要到海外寻求更好的机会。如今他们又回到中国去进行一种最前沿的研究——在美国可能过于昂贵和不切实际,同时在伦理方面又太过敏感。

在研讨会上,研究人员提到了在灵长类动物的大脑中使用新型基因编辑技术CRISPR的可能性。第二天,我和冯国平实验室的博士后研究员周阳(音译,YangZhou)一起乘车出发去探索理论性演讲背后的现实。我们的汽车在广东省行驶了几个小时,路过了摩天大楼,然后是布满灰尘的公寓楼,接着是大片的农田。在路程行驶的最后半小时里,GPS指令逐渐消失了。周阳拿出手机,查阅他之前参观时拍下的路标照片。汽车在一个树木茂密的岔道上放慢了速度,周阳用手指着一个全新的指示牌——上面用中英文两种语言写着繁育基地的名字。(该公司不愿透露信息。)这个占地面积庞大的繁育基地里有一个自助餐厅,还有为工人提供的宿舍,这些工人负责照看基地里成千上万只以螃蟹为食的猕猴。这里的大多数猴子被卖给国际公司——提供给制药公司和研究实验室。繁育基地本身并不培育转基因猴子,但冯国平意识到,这里繁育的猴子数量之多是其成为新的基因工程技术的理想试验场。冯国平和该繁育基地的合作是由新的基因编辑技术推动的——尤其是CRISPR,已经席卷了整个生物界。

在CRISPR之前,灵长类动物的基因工程是一个费力的过程,能够进行基因编辑的非常有限。几乎没有几个研究团队尝试过,成功的更是少之又少。有了CRISPR,猴子就能像老鼠一样容易被基因改造。之前,冯国平的研究都是用小鼠来做实验的。这位极具天赋的遗传学家在年轻时就发明了几种基因技术,用以促进啮齿类动物的大脑研究。2011年,当周阳加入冯国平的实验室时,被分配的博士后研究任务是利用实验室培育的突变小鼠研究自闭症。这些基因敲除小鼠都有一种叫作Shank3的基因被破坏或失活。对于人类,Shank3的突变被发现存在于1%至2%的自闭症谱系障碍病例中,特别是一些最严重的病例。基因敲除小鼠具有与人类Shank3突变相似的特征。某些神经元发育不完全的小鼠会重复地梳理自己的毛,有时甚至会把自己的皮毛撕裂。但是这些结果对人类是否适用呢?啮齿动物并没有一个完整的前额皮质——被认为是决定人格、决策和更高认知功能的大脑区域。它们不像人类那样进行社交活动。例如,逃避眼神接触是人类自闭症的典型症状,但即使是健康的老鼠,眼神交流在生理上也是不可能的。冯国平说:“它们的眼睛在头的两侧啊!”自闭症研究人员对小鼠实验模型逐渐持怀疑态度。为了寻找一个更接近于人类的模型来研究自闭症,冯国平联系了中国的研究人员,培育了Shank3基因敲除猴子。其目标并不只是创造一只患有自闭症的猴子,而是创造的这只猴子有足够的症状来研究导致自闭症的大脑结构,并测试能减轻症状的药物。如果Shank3项目能够成功的话,冯国平还想在猴子身上研究其他精神疾病,比如强迫症和精神分裂症。他告诉我,他的一个好朋友在大学时因患精神分裂症而自杀——这场悲剧一直萦绕在他的脑海中。大脑里的东西怎么会变得如此糟糕可怕呢?这个基本的问题促使他30年来一直孜孜不倦地研究大脑疾病的,他认为猴子实验模型最终可能会解开一些谜团。

中国正成为灵长类动物的国际研究中心在麻省理工学院,冯国平的实验室对一种叫做狨猴的猴子物种进行转基因实验。狨猴的体型非常小,繁育成本更低,但它们是一种相对较新的实验室动物,而且很难根据实验室任务进行训练。也是出于这个原因,冯国平想使用中国猕猴来研究Shank3基因。几十年来,科学家一直在对猕猴的社会行为进行分类,这使它成为研究自闭症等精神疾病的一个很好的模型。与狨猴相比,猕猴与人类的亲缘关系更接近,因而它们的大脑更接近于人类大脑。不过,即使使用CRISPR,对猕猴进行基因改造也并非易事。研究人员首先给雌性猕猴注射与人类体外受精相同的激素。然后,他们收集卵细胞并让其受精,接着用一根细长的玻璃针将CRISPR蛋白质注入胚胎。猴子胚胎比老鼠胚胎要敏感得多,而且可能会受到注射pH值或CRISPR蛋白质浓度的微小变化的影响。只有一些胚胎会产生想要的突变,而一旦植入代孕母体内只有一些胚胎能存活下来。需要几十个卵细胞才能成功培育出一只活着的猴子,所以单单是培育一些基因敲除猴子也需要一个大型的猴子繁育基地。第一只Shank3基因敲除猕猴诞生于2015年,之后又有4只培育成功,总数增加到5只。现在冯国平必须跨越12个时区飞行约1.3万千米才能观测他研究的动物。当然,如果在美国能够进行猕猴研究对他来说更方便,但到目前为止,他还没能做到这一点。他最初是在美国新英格兰的灵长类动物研究中心(NEPRC)询问关于培育Shank3基因敲除猕猴的问题。该中心是由美国国立卫生研究院资助的国家灵长类动物研究八大中心之一,由哈佛医学院主导运营。但在2013年,哈佛医学院决定关闭该中心。在冯国平研讨会上发言的麻省理工学院的神经科学家迈克尔•哈拉萨(MichaelHalassa),在深圳对我说:“他们自己把事情搞砸了。”另一位发言者姚卫东(Wei-DongYao)表示,仅仅2年后,CRISPR就掀起了人们对灵长类动物研究新的浓厚兴趣。姚卫东是NEPRC被关闭之前的研究人员之一。他此次来深圳,讨论重新启动灵长类动物成瘾方面的研究。美国科学家担心,美国在灵长类动物研究方面会落后于中国。宾夕法尼亚大学研究灵长类动物的脑科学家迈克尔•普拉特(MichaelPlatt)说:“我有两大顾虑。首先,美国并没有在这些灵长类动物模型上投入大量资金。第二个问题是,我们可能会失去真正从事灵长类神经科学研究的人才基础和专业技术。”而与此同时,中国正逐渐成为国际灵长类动物研究中心。国际人道协会的中国政策专家彼得•李(PeterLi)表示,虽然中国的动物权利运动正在蓬勃发展,但动物权利保护者主要关注的是宠物的福利。吃狗肉已经成为禁忌,对狗的医学实验也引起了公愤,但对猴子的医学研究却没有遭到同样的反对。其目标并不只是创造一只患有自闭症的猴子,而是创造的这只猴子有足够的症状来研究导致自闭症的大脑结构,并测试能减轻症状的药物。

作者:毛巍

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