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中医药妊娠免疫调节研究进展

 论文栏目:中医药论文     更新时间:2019/1/7 9:02:36   

[摘要]妊娠是一个非常复杂而又协调的过程,妊娠免疫耐受发挥了主要作用,但其机理复杂,至今仍未完全明确。临床上,复发性流产多数与免疫因素有关,目前尚无有效、明确的免疫调节药物,中医药保胎疗效显著,除了对妊娠内分泌调节作用外,对妊娠免疫调节也发挥一定作用,本文就中医药对妊娠免疫调节的研究进展进行综述。

[关键词]妊娠;母胎免疫;免疫耐受;免疫调节;中医药;综述

妊娠是一个非常复杂而又受精确调控的生理过程,从免疫学角度看,胚胎为一种半同种异体抗原组织,却未受到母体的免疫排斥而存活,这就是母体表现的免疫耐受状态或妊娠免疫耐受。这种免疫耐受不仅发生在母体外周系统免疫,更发生在母胎界面局部免疫,其机制非常复杂,目前尚未完全明了。临床上,复发性流产有80%与免疫因素有关,目前尚无有效、明确的免疫调节安胎药物,中医药安胎古今文献均有论述,诊治方法方药多样,且疗效显著,已被大量临床所证实。但因中医药独特的理论指导及其中药组方成分复杂,作用机制未完全明了。越来越多的研究表明,中医药安胎除了对妊娠内分泌调节作用外,还对妊娠免疫调节起了一定的作用,本文将就近年中医药对妊娠免疫调节的研究进行综述。

1中医药对中医药对T淋巴细胞及亚群的免疫调节作用

1.1中药对CD4+CD25+调节性T细胞的调节作用

CD4+CD25+调节性T细胞(Tregularycell,Tr)是机体以主动方式获得和维持自身耐受的一种重要方式,在母胎免疫排斥的抑制过程中,Tr细胞可通过抑制自身反应性T细胞的免疫反应,抑制传统T细胞胡活化及促进一些抑制性细胞因子的产生,在维持机体内环境的稳定、诱导移植物的耐受中发挥重要作用[1-2]。有研究表明,不明原因反复自然流产(UR-SA)患者中,其外周血和蜕膜CD4+CD25+调节性T细胞均显著低于正常早孕妇女,说明CD4+CD25+调节性T细胞有可能是调控母胎界面局部免疫耐受形成的一个重要因素,参与了正常妊娠的维持[3]。焦榕芳等[4]采用补肾健脾法治疗脾肾两虚型URSA患者,检测治疗前后及不同妊娠结局前后外周血中CD4+CD25+Tr细胞的变化,结果发现治疗后患者外周血中CD4+CD25brightTr数量明显升高(与治疗前比较,P<0.05),且妊娠成功妇女CD4+CD25brightTr显著高于妊娠失败者(P<0.05),说明补肾健脾中药能提高URSA患者外周血CD4+CD25brightTr细胞数量,参与了母胎免疫调控。党慧敏等[5]用补肾活血方联合地屈孕酮治疗肾虚血瘀型复发性自然流产患者,用流式检测治疗前后外周血CD4+CD25+调节性T细胞的变化,结果发现治疗后外周血CD4+CD25+调节性T细胞百分率水平明显升高(与治疗前比较,P<0.05),说明补肾活血方联合地屈孕酮可提高肾虚血瘀型RSA患者外周血CD4+CD25+调节性T细胞,能从整体上调节免疫耐受状态,使妊娠得以维持。

1.2中药对Th17/Treg失衡的调节作用

T淋巴细胞除经典的Th1、Th2亚群外,Th17、Treg亚群在正常免疫应答及诱导机体免疫耐受中也起着重要作用,随着生殖免疫研究深入,证实Th17/Treg平衡在诱导及维持母胎免疫耐受中扮演重要角色[6-7]。牛甜甜等[8]以补肾益气方治疗15例RSA患者,在服药前以及服药1个月后以流式细胞术检测Treg和Th17细胞数量。结果显示,中药治疗后RSA患者外周血Treg数量上升,明显高于服药前(P<0.05);Th17细胞数量下降低于治疗前。中药治疗后,Treg/Th17细胞比值上升(P<0.05)。结果表明补肾益气方能够调控Treg/Th17细胞平衡,改变母体细胞因子分泌状态,保护胎儿不被排斥。殷文正等[9]通过研究观察补肾固冲方治疗URSA患者前后外周血中Th17、Treg亚群分化状态及Th17特异性转录因子RORγt和Treg特异性转录因子Foxp3mRNA的转录水平。结果发现与治疗前比较,治疗后Th17亚群比例及RORγtmRNA的表达降低,Treg亚群比例及Foxp3mRNA表达升高,Th17/Treg降低;相关性分析显示,治疗后子宫出血天数与Th17亚群比例呈显著正相关,与Treg亚群比例呈负相关,与Th17/Treg呈正相关。由此可见,URSA患者存在Th17/Treg亚群失衡,而补肾固冲方能上调RORγt转录水平、下调Foxp3转录水平,优势诱导Treg亚群分化,逆转Th17/Treg失衡,诱导母胎免疫耐受。幸彩梅等[10]用寿胎丸治疗RSA患者并检测患者外周血Th17和Treg的表达水平,结果发现寿胎丸能改善反复自然流产患者外周血Th17/Treg失衡,在妊娠维持中发挥重要作用。此外,李霞等[11]以动物小鼠实验研究益清颗粒诱导米非司酮药物流产中Th17/Treg亚群偏移减轻药物流产后出血的作用及机制,结果显示益清颗粒通过上调米非司酮药流小鼠子宫组织Th17亚群特征性细胞因子IL-17AmRNA转录水平,下调Treg特征性细胞因子IL-10、TGF-βmRNA转录水平,优势诱导Th17/Treg向Th17亚群偏移,进而介导母胎免疫排斥,减轻药流后子宫出血。

1.3针灸对CD4+CD8+T细胞的调节作用

CD4+细胞属于辅助/诱导性T细胞Th2亚群,而CD8+细胞属于杀伤/抑制性T细胞Th1亚群,研究表明其在母胎免疫耐受中起关键作用。在中医治疗方法中,针灸是除了中草药之外另一种治疗的基本方法,也是中医药特色和精髓所在。郭玉霞等[12]通过针刺关元、气海、肾俞、三阴交、大赫、足三里治疗URSA患者,发现正常孕妇CD4+细胞及CD4+/CD8+比值低于URSA患者,CD8+细胞则高于URSA患者(P<0.05);而采用针灸后URSA患者血清中CD4+细胞及CD4+/CD8+比值均低于针灸前,而CD8+细胞则升高(P<0.05)。从中可以看出针灸可以改变URSA患者的T淋巴细胞亚群数量,降低其异常免疫水平,减少流产发生率,有利于妊娠的维持。

2中医药对中医药对ThTh1/Thh22细胞因子的调节作用

CD4T细胞(即辅助性T细胞)亚群Th1/Th2是母胎界面免疫调节网络的主要组成,其分泌的Th1Th2细胞因子的平衡是妊娠免疫耐受和维持妊娠的关键[13]。而中医药对Th1/Th2细胞因子调节的研究较多,冯晓玲等[14]采用补肾活血方治疗Th1/Th2失衡不明原因复发性流产,结果发现补肾活血方能够在一定程度上扭转Th1/Th2偏移水平;党慧敏等[15]进一步采用补肾活血方联合地屈孕酮治疗复发性流产,并对外周血IL-2及IL-10进行了测定,结果发现采用中药联合地屈孕酮治疗后血清IL-10水平明显升高,IL-2及IL-2/IL-10比值明显降低,说明补肾活血方能调节Th1/Th2细胞因子平衡,使妊娠得以维持。另外,王玲等[16]采用助孕宁I号方(丹参30g、黄芪20g、桑寄生20g、菟丝子20g、续断20g、阿胶20g)联合地屈孕酮治疗URSA,采用ELISA检测了治疗前后患者外周血中Th1(IFN-γ、TNF-α)及Th2(IL-4、IL-10)水平,结果表明助孕宁I号方能明显上调外周血IL-4、IL-10水平,降低外周血IFN-γ水平,且明显优于地屈孕酮对照组,表明助孕宁I号方能扭转URSA患者Th1/Th2失衡的病理状态而起到有效的治疗作用。胡晓华等[17]用育胎灵煎剂(菟丝子、桑寄生、党参、黄芪、白术、山药、杜仲、黄芩、砂仁、苏梗、旱莲草、仙鹤草、炙甘草)治疗脾肾亏虚型习惯性流产患者30例,并予孕康口服液,采用酶联免疫分析法检测治疗前后血清中白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-4(IL-4)、白细胞介素-12(IL-12)、细胞介素-10(IL-10)水平。结果显示经治疗后,两组IL-2、IL-12含量均明显下降,治疗组下降水平优于对照组;而IL-4、IL-10含量明显上升,治疗组高于对照组。说明育胎灵煎剂通过补肾健脾、清热安胎达到调节母体免疫功能,抑制TH1型分化,同时诱导TH2型分化,促使TH1/TH2型细胞因子的平衡向TH2转换,增强母体对胚胎的免疫保护能力,提高母胎免疫耐受,从而起到维持妊娠的作用。实验研究方面,余欣慧等[18]复制肾虚流产型妊娠大鼠模型,用补肾安胎冲剂干预,并与正常妊娠组、模型组、西药组(黄体酮组)对比,采用ELISA检测大鼠血清中IFN-γ、IL-4含量。结果显示,与正常妊娠组比较,流产组IFN-γ水平明显升高,而IL-4水平明显降低(P<0.01);与流产组相比,治疗组IFN-γ水平明显降低(P<0.05)、IL-4水平明显升高(P<0.05)。结果表明补肾安胎冲剂能够调节母-胎免疫界面Th1/Th2向Th2细胞优势转化,对胚胎起保护作用。尤昭玲、何冬梅等[19-20]研究寿胎丸对自然流产小鼠母胎界面IFN-γ、TNF-α、IL-4、IL-10表达的影响,结果表明寿胎丸可降低自然流产小鼠模型IFN-γ、TNF-α表达,提高IL-4、IL-10表达,从而调控Th1/Th2型细胞因子的平衡,形成免疫耐受。

3中医药对中医药对Fas/FasLFas/FasL系统的调节作用

诸多研究[21-24]发现,Fas/FasL在母胎免疫耐受中起重要作用,母胎界面Fas/FasL表达的异常可引起子宫局部免疫微环境的破坏而使妊娠失败。刘明珠等[25]研究补肾健脾方对肾虚黄体抑制流产大鼠子宫蜕膜组织Fas/FasL表达的影响,结果显示与正常妊娠组对比,模型组蜕膜组织Fas表达增高,FasL表达降低,差异有统计学意义(P<0.01);与模型组对比,补肾健脾方组Fas表达降低,FasL表达强度增高,差异有统计学意义(P<0.05)。结果表明,补肾健脾方一方面可能通过增加FasL的表达,使受异体抗原刺激增生的Fas阳性T淋巴细胞及时凋亡,使滋养细胞免受淋巴细胞的攻击;另一方面通过降低Fas表达,使Fas/FasL介导的AICD机制恢复平衡协调,使妊娠能够继续。刘华等[26]研究菟丝子总黄酮对流产大鼠母胎界面Fas/FasL表达的影响,结果发现各组孕鼠12天Fas在蜕膜和胎盘均有表达,而FasL仅表达于胎盘,进一步研究发现流产大鼠蜕膜、胎盘Fas/FasL表达明显高于正常孕鼠膜,菟丝子总黄酮可下调蜕膜、胎盘Fas/FasL,防止母体活化的TNF-α对母胎的攻击,改善母胎免疫耐受。

4小结

妊娠免疫耐受是妊娠能够进行和维持的基础和保障,涉及范围广泛,机制复杂,越来越多的研究试图解释说明,对其机制的研究探索对于认识人类生殖、病理妊娠的诊治及器官移植等具有重大意义。中医药对于生殖及妊娠认识历史悠久、源远流长,中医药安胎临床疗效显著,从免疫调节方面探讨中医药作用机理,有助于研究中医作用机理、丰富中医内涵理论,提高中医临床疗效,更好地服务于患者。

作者:秦明春 贺兰 尤昭玲 单位:广西中医药大学附属瑞康医院 湖南中医药大学

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