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慢性粒细胞白血病中医药诊疗现状

 论文栏目:白血病论文     更新时间:2018/11/7 15:22:55   

摘要慢性粒细胞白血病是一种源于多能造血干细胞的恶性肿瘤性疾病。虽然疾病进展较慢,但仍有部分患者因耐药或急变等因素导致死亡,尤其对于酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药性和非典型慢性粒细胞白血病,目前西医治疗遭遇瓶颈,近年来,中医药在治疗本病方面取得了一定进展。本文从病因病机、症候分型及临症治疗方面作一综述,以期对临床诊治有所裨益。

关键词慢性粒细胞白血病;中医药;综述

慢性粒细胞白血病(ChronicMyelocyticLeukemia,CML)是血液系统恶性肿瘤。病情进展通常较为缓慢,病程较长,外周血常见白细胞异常增多,以中性中幼粒,嗜酸、嗜碱粒细胞增多为主,骨髓中原始细胞比例不高,具有特征性的Ph染色体和bcr/abl融合基因[1]。古代中医文献中无慢性粒细胞白血病这一病名,但根据本病的临床表现,如肝脾肿大、贫血、消瘦、乏力等主要特征,可归入“症积”“血证”“虚劳”“热劳”“血癌”等范畴。国家中医药管理局重点专科协作组达成专家共识,将其列入白血病范畴。

1病因病机

后代医家对慢性粒细胞白血病的病因、病机的认识虽有不同,但大体相近,发病机制不外“虚”、“毒”、“瘀”三个方面,正气不足为本,邪毒瘀滞为标。杨文华认为本病病位在骨髓,涉及肝、脾、肾三脏,其病机虽有多端,但基本病机是血瘀气滞、血气有余。根据瘀血不去、新血不生的机制,治疗的重点为祛邪在先,邪实不祛,正气不复,邪祛则气血自通,提出清肝化瘀法,故气滞、血瘀、肝热为病机之关键[2]。周霭祥认为本病的病机以“邪毒”为主,邪毒伤髓而致瘀血,临床表现以胸骨压痛、肝脾肿大为主,舌质紫暗,脉弦细,外周血白细胞升高,骨髓增生活跃或极度活跃,“瘀血不去、新血不生”,疾病晚期会出现贫血症状,故周老认为本病的病机属虚实夹杂,疾病前期以攻邪为主,后期当以顾护正气为主,兼以祛邪[3]。

2证候分型

对于慢性粒细胞性白血病的证候分型,不同的医家从不同的角度思考辨证,都有着自身独特之处,另外,由于患者所处疾病阶段及既往用药的不同,也影响本病的辨证分型。结合慢粒的中医证候文献研究,参照2001年中华中医药学会内科学会血液病专业委员会制定的白血病中医证型诊断标准,目前临床上达到共识的证候分型主要有:热毒炽盛型、气阴两虚型、瘀血痰结型[4]。

2.1热毒炽盛型

常常起病急,发病快,症见周身骨痛、发热、齿龈渗血、皮肤瘀斑瘀点,疾病晚期则见贫血,心悸,胸部憋气,舌质紫暗伴瘀斑,脉滑数或弦数等,部分患者可能会出现肝脏和脾脏的持续增大,并伴有胁肋胀满,疼痛拒按等症状。

2.2气阴两虚型

多见面色少华,乏力,头晕,自汗,潮热盗汗,手足心热,纳呆食少,脘腹胀满,女性有月经不调,舌暗淡,舌胖伴有齿痕,苔白,脉沉细或弦滑等。

2.3瘀血痰结型

起病缓,疾病进展较慢,症见胁肋胀满、肋下肿块,颈部、腋下和腹股沟多发痰核凝集,周身骨痛,并伴有鼻衄,皮肤黏膜紫斑,乏力心悸,舌紫暗有瘀斑,苔厚腻,脉弦细或滑等。

3临证治疗

在临床实践中,中医对本病的治疗有着自己独特的优势,治疗手段相当多样,如中药自拟方、中药复方、单味中药提取物、中医辅助疗法等,在临床方面使疗效不断提高,不断发现新药及综合治疗,并在多项实验研究为中药治疗白血病提供了很多科学依据。

3.1辨证论治

根据本病病机特点,治疗以扶正祛邪为原则,攻补兼施,主要治法有解毒抗癌、益气养阴、活血祛瘀等。但是因为发病特点、地域等因素的差异,诸多医家在本病的治疗中侧重点也不同,结合自身多年临床经验,提出了各自的治疗思想。3.1.1清肝化瘀法杨文华等认为本病治疗的重点祛邪在先,邪实不祛,正气不复,邪祛则气血自通,提出清肝化瘀法,自拟清肝化瘀方:天麻15g,钩藤15g,菊花15g,生栀子15g,夏枯草15g,秦艽15g,灵仙15g,桃仁15g,红花15g,鸡血藤30g,赤芍15g等。治疗以清肝、化瘀、理气、活血为主,清通之法应贯穿治疗始终,但根据分期应有所侧重。病变初期慢性期以攻为主,中期加速期以扶正祛邪兼顾、标本同治,晚期急变期以扶正为主兼祛邪。无论患者病情处于哪个阶段,在以巨脾、腹胀痛等症状为主时,清肝化瘀应贯穿始终,并辅以凉血消癥、软坚散结,合并虚证时以益气扶正[5]。3.1.2扶正祛邪法裴正学教授认为本病的治疗当先辨邪正虚实。六淫外邪、痰凝血瘀为邪实;脏腑衰弱、气血亏虚为正虚。正盛邪衰,则疾病向好,邪盛正衰则疾病进展。认为脏腑虚弱,尤其是脾肾亏虚为慢性粒细胞白血病发病的根本,故以健脾补肾为本,自拟基本方:太子参、沙参、人参、党参各15g,生地12g,山萸肉30g,五味子3g,桂枝、白芍、山药、麦冬各10g,浮小麦30g,甘草、生姜各6g,大枣4枚,由于该方疗效稳定,后将其制成裴氏生血颗粒[6]。3.1.3益气养阴法曹岩等以老年慢性粒细胞白血病患者为研究对象,选取2012年3月~2015年7月沈阳军区总医院70例患者,通过随机数表法分为治疗组和对照组,各35例,治疗组给予地黄杜仲汤联合羟基脲治疗,对照组患者给予地黄杜仲汤治疗,比较两组患者治疗后的临床疗效、生存率以及不良反应发生情况。结果显示:治疗组治疗效果良好,且减少药物的不良反应,增加患者治疗的耐受性和延长生存期[7]。

3.2中成药

3.2.1复方黄黛片复方黄黛片由四味中药组成:雄黄、青黛、丹参、太子参,治疗慢性期的慢性粒细胞白血病,缓解率可以达到85%,若与羟基脲联合应用则可缩短疗程,其治疗机制可能与诱导白血病细胞的凋亡相关,雄黄的主要有效成分是砷剂,相关研究表明雄黄有确切地抗白血病细胞效应,而复方黄黛片的配伍组合则可将雄黄砷剂的药效明显提升,与雄黄单独用药或雄黄联合西药治疗相比,疗效明显提升,常晓慧等应用复方与化疗药物联合治疗慢性粒细胞白血病急变期患者,共观察60例,研究结果显示联合复方黄黛片可以明显提高患者的CR率和有效率,生存期与伊马替尼治疗持平[8]。3.2.2青黄散青黄散载于元代危亦林的《世医得效方》,方中青黛味咸、性寒,入肝经,功效消肿散瘀、凉血解毒,其主要成分含靛玉红。雄黄辛温,可解百毒,消积聚,化腹中瘀血。周霭祥应用青黄散治疗慢性粒细胞白血病收效良好,不良反应较少,对骨髓抑制轻微,且青黛、雄黄药源广,价格低廉,性价比高;青黛应用过程中可能会有恶心、腹泻腹痛等不适,但与雄黄配合,用雄黄的辛温之性,可拮抗青黛的咸寒,从而减轻相关不良反应[9]。3.2.3其他中成药①梅花点舌丹:10粒,Tid,吞服。慢性粒细胞白血病慢性期各证型均可使用。②六神丸[10]:30粒,Tid,口服。用于慢性粒细胞白血病稳定期各证型,脾胃虚寒者慎用。③大黄蟅虫丸[11]:1丸,Tid,口服。有活血化瘀功效,对缩小脾脏有效。

3.3中药提取物

3.3.1蝎毒多肽中药全蝎的有效成分蝎毒多肽(PESV)为含50~60氨基酸的多肽混合物,纯度89.1%,分子量6000~7000,大多数有3~4对二硫键交联而成。研究表明蝎毒多肽对肿瘤细胞的增殖具有抑制作用,且可以诱导其凋亡,本课题组研究显示蝎毒多肽不仅可以通过下调白血病干细胞膜上P-gp、细胞质内ALDH、PI3K及细胞核中MDR1、NF-κB的表达水平,增强白血病细胞对ADM的敏感度[12];还能够抑制白血病KG1a干细胞增殖,对DNR损伤的KG1a干细胞有诱导凋亡和分化的作用,其机制可能与上调KG1a干细胞的PTEN、tie-2基因表达有关[13]。3.3.2姜黄素姜黄素是一种酚类色素,从中药姜黄中提取,其药理作用主要为抗炎、抗肿瘤、抗氧化等。陈瑞家等通过体外实验观察姜黄素及其衍生物C086对白血病患者长期启动细胞的作用效应,结果显示其可通过线粒caspase-9/caspase-3途径,诱导慢性粒细胞白血病细胞凋亡,同时可抑制不同分化阶段白血病细胞增殖[14]。3.3.3三氧化二砷三氧化二砷为中药砒霜的主要成分。石茵等通过分离CML患者骨髓细胞中FIK1+CD34-CML干细胞,检测As2O3对其细胞周期、凋亡及P53基因表达的影响,并观察应用伊马替尼后已获得完全细胞遗传学缓解的CML患者,单用As2O3注射液6周期后,其疗效及不良反应。结果显示:As2O3对CML患者的治疗有效,且毒副作用较小,为CML酪氨酸激酶抑制剂的停药提供了新的研究方向[15]。3.3.4其他中药提取物除上述中药提取物外,还有实验研究证实人参皂苷[16]、高三尖杉酯碱[17]、甲基莲心碱[18]、左旋紫草素[19]、半夏水提取液[20]、右旋一叶萩碱[21]等多种中药提取物,具有抗慢性粒细胞白血病的效果。

4思考与展望

慢性粒细胞白血病的一线治疗仍是酪氨酸激酶抑制剂(TKI),但随着TKI的耐药及不良反应的出现,更多患者对应用中医药治疗CML寄予厚望,目前应用中医药治疗CML虽然取得了一定的疗效,但仍有许多的问题需要进一步研究和解决。

4.1中药复方研究

中药复方基于中医基础理论,治疗白血病临床疗效确切,但在理法方药之间相关性、君臣佐使的关系阐述方面仍缺乏一致性,目前复方中药实验都透过血清药理的方法来进行,但复方中药成分复杂且血清药理学对中药复方血清制备理论并不统一,更需要进一步探讨。

4.2中药单体研究

中药单体抗肿瘤研究是近年来肿瘤治疗领域的研究热点,且取得了一定的研究成果,但目前的研究除砷剂、榄香烯外,多数的抗白血病中药单体均在实验研究阶段,无法应用于临床。

4.3目前治疗

CML的分子靶向药物更新换代迅速并取得了不错的疗效,但对于TKIs耐药和BCR/ABL融合基因阴性的患者,西医缺乏有效的治疗手段,而中医药则体现出了对此类患者治疗的独特优势,针对多靶点、整体观的临床治疗需求,对耐药及难治CML的治疗越发需要中医药的参与,因此,进一步探索中医靶向治疗、抗耐药以及阻抑CML加速和急变的疗效和机制,十分必要。

作者:张伟锋 杨文华 单位:天津中医药大学第一附属医院