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泌尿系统治疗的进展与展望

 论文栏目:泌尿系统论文     更新时间:2014-5-6 15:20:19   

1去势联合原发灶的局部治疗

内分泌疗法降低雄激素水平,可抑制晚期前列腺癌进展,使其临床状况得到明显改善[8-9],可是,治疗过程中,前列腺癌细胞通过调控雄激素受体表达等多种机制,产生对内分泌治疗的抵抗。在缺乏雄激素的条件下,肿瘤仍可进展。此时也意味着患者将不可避免地死于前列腺癌[10-11]。因此,晚期前列腺癌患者去势后,虽然一段时间内(约14~30月)前列腺癌细胞出现衰退而达到治疗作用,但在疾病上仍未能治愈。同时,还创造了一种新的疾病状态,即激素难治性前列腺癌。Huggius等[12]承认,“很显然内分泌治疗在控制前列腺癌这一疾病上仍有许多失败之处。”现代,对于晚期前列腺癌的治疗,除去势之外,通常放疗具有很好的反应性,其治疗作用也是肯定的。当今的放疗技术包括三维适形放疗、调强放疗和螺旋断层放疗等。放疗技术的进步,一方面提高了放疗剂量,更符合疾病治疗的需要,另一方面预防了正常组织的损伤。此外,有数据显示对于晚期前列腺癌的治疗单用放疗可能不够,仅有20%左右治愈,大多数肿瘤仍会进展,出现局部复发及转移,这是因为放疗致死肿瘤细胞的机制是引起DNA双链破坏,其中不少细胞处于亚致死性损伤,仍可以通过自身的DNA修复和结构重组来修复。研究发现,对于晚期前列腺癌,内分泌治疗联合放疗的疗效优于单用内分泌治疗或单用放疗[13]。近年来,晚期前列腺癌的局部治疗越来越受到关注,高强度聚焦超声(HIFU)作为局部治疗肿瘤的微创技术得到重视和应用。它通过压电晶体换能器产生高频超声,从体外定向聚焦到体内的肿瘤部位,利用声能被组织吸收转化为热能、机械能,瞬间在聚焦点产生的热效应等使肿瘤组织凝固坏死,肿瘤靶区治疗温度达60℃以上可致肿瘤原位灭活或局部根治,而对周围正常组织影响很小,故称之为热切除或能量切除[14]。研究显示,利用此技术可有效控制前列腺癌原发灶,减少肿瘤负荷,可以改变晚期前列腺癌的疾病过程,有利于阻止肿瘤向邻近脏器浸润或向远处转移,并可能通过杀死潜在的肿瘤干细胞或激素非依赖性癌细胞克隆,阻止或延缓肿瘤向激素非依赖性前列腺癌转变。因此,对于晚期前列腺癌(包括转移性前列腺癌),为了改善其预后,延长生存时间,传统意义上,单用内分泌治疗是不够的,而针对前列腺癌原发灶的局部治疗(如HIFU)可以破坏癌细胞和ě或)肿瘤干细胞,防止去势后癌细胞“卷土重来”和发生转移。这使晚期前列腺癌治疗方案发生改变,建立新的治疗方法:将全身内分泌治疗和局部的原发灶治疗联合应用,使患者受益。我们曾对64例晚期前列腺癌(T3、T4)进行一项前瞻性对照非随机研究,结果显示,(1)单纯内分泌治疗(对照组)3年和5年生存率为45.9%和25.83%;(2)去势联合HIFU组3年和5年生存率为76.92%和51.26%;两组的生存率差异有统计学意义(P<0.05)[14-15]。

2肾癌

肾癌对放化疗均不敏感,目前,早期局限性肾癌和局部进展性肾癌主要治疗手段为手术切除,而晚期转移性肾癌则应用免疫治疗及分子靶向药物治疗。对于采用经典根治性肾切除术治疗肾癌的观念已经发生了变化,特别是选择适当病例可实行保留肾单位手术,而且可以在腹腔镜下或机器人辅助腹腔镜下完成。2.1保留肾单位手术对于孤立肾、肿瘤体积较小、位于肾一极或对侧肾功能不全的患者,适合进行保留肾单位的手术。该术式可选择的适应证、部分肾切除范围及技术近年来不断得到发展。基于循证医学证明,4cm以下的肿瘤行部分肾切除后与根治性肾切除在生存率上差异无统计学意义,局部复发率为0~3%。切除范围应包括肿瘤周围0.5cm正常肾组织,因为病理证实小肾癌向周边浸润不超过3mm[16]。对于靠近集合系统的肿瘤,临床医师往往顾虑术后尿瘘等并发症,但临床实践证实,这一部位的肿瘤,在切除部分肾盏甚至部分肾盂后,只要将其关闭缝合,极少发生尿瘘及肾积水。腹腔镜甚至机器人辅助腹腔镜进行肾部分切除术的开展越来越普遍[17],手术中血管夹阻断肾血管,切除肿瘤后,可用hem-o-lok牵拉固定缝线法缝合出血点及肾创面,减少术中缝线打结操作,减少肾动脉阻断后的热缺血时间,目前推荐的热缺血时间不超过20min[18]。对于孤立肾或对侧肾功能不良的患者,有学者采用无缺血肾部分切除术,即在不阻断肾血管的条件下,迅速切除肿瘤,完成缝合[19]。该术式出血量较多,术野欠清晰,对术者的技术要求更高。对于肿瘤不突出于肾包膜的肿瘤,腹腔镜下确定切除范围比较困难。在这种情况下,往往需要术中超声定位。在约翰霍普金斯医院,医师为患者静脉注射血管造影剂吲哚青绿后,应用波长835nm的蓝光照射肾,吲哚青绿可发出荧光[20]。因为肿瘤与肾血供差异,可显示出肿瘤的轮廓,有助于术者正确判断肿瘤的范围。2.2分子靶向药物治疗晚期转移性肾癌对传统放化疗不敏感,细胞因子治疗有效率约15%,患者预后差。随着分子生物学研究的进展,近年分子靶向药物治疗成为晚期肾癌治疗的新手段。与传统的化疗药物相比,针对肿瘤特异性分子靶点的靶向治疗具有特异性强、对正常组织细胞影响小等优点。根据其性质可有小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor,TKI)和单克隆抗体(monoclonalantibody,MA),根据其作用靶点可分为单靶点和多靶点药物。到目前为止,已有7种分子靶向药物通过美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于晚期肾癌的治疗,其中5种药物针对血管内皮生长因子(VEGF)/血管内皮生长因子受体(VEGFR)通路,包括TKI的舒尼替尼、索拉菲尼和帕唑帕尼,抗VEGF药物贝伐单抗以及第二代TKI阿西替尼。另外2种药物针对mTOR通路,包括依维莫司和替西罗莫司。基于高级别的循证医学证据,晚期转移性肾癌的一线治疗推荐针对VEGF通路的靶向药物,大部分患者可从一线VEGF靶向药物治疗中获益[21-23]。舒尼替尼是一种能抑制多个受体酪氨酸激酶(RTK)的小分子药物,对血小板源性生长因子受体(PDGFR)、VEGFR1/2/3、干细胞因子受体(KIT)、Ⅰ型集落剌激因子受体(CSF-1R)和胶质细胞衍生的神经营养因子受体(RET)等活性均有十分强烈的抑制作用,对Ⅰ型成纤维细胞生长因子受体(FGFR-l)亦有竞争性抑制作用。主要用于治疗晚期转移性肾透明细胞癌患者。2008年ASCO年会上报告了舒尼替尼一线治疗转移性肾细胞癌的Ⅲ期随机对照临床试验的最终生存数据[24],与α-IFN比较,显示舒尼替尼的有效率、中位无进展生存时间和总生存时间均显著优于α-IFN组。2013年美国国家癌症网络(NCCN)指南[25]、2010年欧洲泌尿外科学会(EAU)更新指南[26]等均将舒尼替尼列为一线治疗药物。中国转移性肾癌患者应用舒尼替尼治疗的Ⅳ期多中心研究结果显示,其中位总生存期为30.7月,中位无进展生存期达14.2月,均优于全球Ⅲ期临床数据[27]。

3膀胱癌

3.1肌层浸润性膀胱癌的保留膀胱手术浸润性膀胱癌的标准治疗方案为新辅助化疗加根治性全膀胱切除和淋巴结清扫[28]。该术式可彻底清除肿瘤,获得最佳的无进展生存期。但根治性手术损伤大、并发症多、尿流改道术后患者生活质量较低。如何既能保证患者的生活质量,又能够最大限度清除肿瘤,获得良好的无进展生存期,是值得探讨的问题。目前以铂类为基础的新辅助化疗能降低肿瘤分级,提高生存期,并且可选择部分患者在密切监测下实行保留膀胱[28]。Calabro等[29]发现,新辅助化疗后保留膀胱具有减少手术时间,不必进行尿流改道和保留性功能、提高生活质量的优势。研究表明新辅助化疗有效后,保留膀胱与根治性切除相比两者的生存率相似。最新版美国国家癌症网络(NCCN)膀胱肿瘤治疗指南中指出,T2和T3期的膀胱肿瘤患者接受化疗后若无白细胞减少可选择保留膀胱的手术[30]。对于较局限的肌层浸润性肿瘤,膀胱部分切除是可以考虑的保留膀胱方案。新辅助化疗采用甲氨蝶呤、长春花碱、阿霉素联合顺铂(MVAC)方案。MVAC方案比单用顺铂或者顺铂加环磷酰胺、阿霉素更有效。吉西他滨对尿路上皮肿瘤的患者安全有效,对顺铂有协同作用[31]|吉西他滨联合顺铂(GC)方案有疗效高、耐受性好的优点,在临床上广泛应用[32]。但目前的化疗方案因耐受性和敏感度等因素,并不适用于所有患者,需要研究更好的联合方案或药物以及依靠特异性的肿瘤标志物从而实现真正的个体化治疗,使更多的患者受益。3.2微创根治性全膀胱切除术目前,腹腔镜及机器人辅助腹腔镜手术已经涉及泌尿外科几乎所有的手术,包括根治性全膀胱切除术[33-34]。根据多个医疗中心的临床报告,腹腔镜下盆腔淋巴结清扫术的效果与开放手术无显著差异。腔镜尿路重建方式的选择原则与开放手术基本相同,主要是根据肿瘤生长部位、患者意愿、全身情况及手术者的水平决定。下尿路重建技术主要有两种:腔镜下腹腔内下尿路重建与腹腔外下尿路重建。区别在于腹腔外下尿路重建需在腹壁增加小切口,将肠道拉出腹腔外重建。而腹腔内重建则不需增加切口,操作完全在腹腔内进行,如应用乙状结肠重建储尿囊,标本可自直肠肛门取出,重建术毕用圆形吻合器经肛门做乙状结肠端端吻合。腹腔外下尿路重建有降低手术难度、缩短手术时间、减少腹腔内污染及减少肿瘤播散等优点。对于过度肥胖、肠系膜过短的患者,肠管难以拉出腹腔外,适合进行腹腔内下尿路重建。微创根治性全膀胱切除术对术者技术和设备要求较高,应根据患者情况和术者技术掌握程度决定手术方式,保证肿瘤的根治效果。

4展望

随着科技的进步,医疗设备日益先进,对肿瘤的认识逐步深入,泌尿系肿瘤的治疗将更加微创化、个体化。目前医疗卫生界使用的大多数先进设备需从国外进口,国内的一流医疗中心,更处于“追随者”的角色。有些微创治疗设备及耗材极其昂贵,限制了先进治疗技术的普及,从而影响了医疗水平的提高。为了解决这些问题,还需要重视我国医学工程学的发展,加快实现高科技医疗设备的原创和国产化。临床医师中部分医师对微创的概念认识不足,至今仍将微创用切口大小来衡量,忽视手术对患者全身状况的影响,术后恢复时间的长短,以及患者家庭和社会的花费。这些因素阻碍了微创技术在肿瘤治疗中的正确应用。基于此,很多医疗中心成立了泌尿外科微创技术培训基地,对临床医师进行规范化培训。落实这些措施后,有望使泌尿外科肿瘤手术治疗更加规范。有效的肿瘤治疗,除了外科手术的改进和规范,重视多学科的协作和综合治疗也是很重要的。比如,对表浅膀胱肿瘤行经尿道电切术后,传统上需要定期膀胱灌注化疗,但一部分患者在治疗期间仍出现肿瘤复发。如何筛选出肿瘤的耐药基因,发现对这些治疗敏感的患者,提高治疗的有效率是值得探讨的科学问题。现代科学技术提供高通量基因筛选技术,有望发现患者特定治疗敏感性相关的基因、蛋白或多肽,实现肿瘤治疗的个体化。总而言之,未来的泌尿系统肿瘤治疗首选仍然是外科手术,手术包括开放的和微创的。肿瘤将不再是开展微创手术的阻碍。适宜的微创手术治疗将成为趋势甚至主流,包括各种内镜下手术以及机器人辅助腹腔镜肿瘤切除和尿路重建术。有效的泌尿系统肿瘤治疗将是多学科综合治疗,其他学科的发展必将为本学科的肿瘤治疗带来更多的积极信息,特别是分子医学、医学工程学的成果用于肿瘤的治疗中,将使肿瘤的治疗靶点更准,效率更高,患者获益更多。

作者:王国民 陈伟 单位:复旦大学附属中山医院泌尿外科

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